Tujuh tahun terakhir hidupnya, Raphael bekerja di bawah Leo X dari rumah Medici, putra Lorenzo the Magnificent. Paus baru adalah kebalikan dari pendahulunya yang keras dan suka berperang, dan kita bisa menilai ini dengan potret Raphael yang terkenal itu. Leo X memiliki pengakuan berikut: “Kami akan menikmati kepausan, karena Tuhan telah memberikannya kepada kami.”
Dalam potret Paus Leo X dengan para kardinal – Giulio Medici dan Luigi Rossi, Rafael menunjukkan kepada Paus sebuah Epicurean yang kekar dan ramping duduk dengan kaca pembesar di tangannya di depan sebuah buku yang dihiasi dengan miniatur berharga. Leo X adalah pecinta besar buku-buku langka dan hal-hal indah, ia melindungi para seniman dan dirinya terlibat dalam musik dan sastra yang bagus. Paus Leo X adalah pengagum dan pelindung Raphael di tahun-tahun terakhir hidupnya. Tapi artis itu tidak menyanjungnya: wajah bengkak, tatapan waspada, tangan yang mengkhianati kecemasan rahasia, perwujudan kebenaran yang ketat dan tidak menyenangkan…
“Di Roma, ia melukis gambar berukuran besar, yang menggambarkan potret Paus Leo, Kardinal Giulio dei Medici, dan Kardinal dei Rossi. Sosok-sosok dalam gambar ini tampak cembung dan bulat. Di sini, beludru berbulu halus, dan gemerisik limpahan kain satin pada ayah, dan sensasi lembut wol di pinggiran, dan emas dan sutra, digambarkan sehingga tidak lagi melukis, tetapi emas asli dan sutra; di sini adalah buku perkamen dengan miniatur yang menjalani kehidupan itu sendiri, dan bel perak yang sangat indah.
Dan di antara hal-hal lain, ada bola emas yang dipoles di bagian belakang kursi kepausan, di mana kedua bukaan jendela dan pundak paus sendiri dan ruangan di sekitarnya tercermin dalam cermin; dan semua ini telah dilakukan dengan sangat hati-hati sehingga tidak ada tuan yang dapat melakukannya, juga tidak dapat melakukannya dengan lebih baik. Karya ini, di mana paus dengan murah hati menghadiahi artis itu, juga berada di Florence di ruang ganti Duke. “Perbungaan terbesar seni dan ilmu pengetahuan di Roma bertepatan dengan masa pemerintahan Paus Leo X. Di bawahnya, Rafael mulai bekerja pada restorasi Roma kuno.
Tapi Rafael tidak diberi kesempatan untuk mengembalikan Roma ke kebesaran sebelumnya. Mencegah kematian prematurnya. Dan tujuh tahun kemudian, pada 1527, Roma dijarah oleh orang barbar baru – tentara Jerman dan Spanyol dari Kaisar Charles V. Pada 1514, setelah kematian Bramante, Rafael diangkat sebagai kepala arsitek pembangunan Katedral St. Petra, pada 1515, Komisaris Antiquities, pada tahun yang sama menemani Paus Leo X ke Florence.