Raphael melukis gambar ini untuk altar utama biara San Sisto di Piacenza pada tahun 1513, seperti yang kita pelajari dari Vasari. Tetapi diperintahkan bukan oleh para bhikkhu, tetapi oleh Paus Julius II, untuk siapa Raphael kemudian bekerja di Roma.
Tirai hijau yang didorong ke samping memperlihatkan Madonna dan bayinya berjalan menembus awan yang membubung tinggi. Awan cahaya di latar belakang, membentuk kemiripan cahaya di sekitar Madonna, terdiri dari banyak kepala malaikat kecil. Di sebelah kiri Perawan, kita melihat St. Sixtus, martir dan paus, yang hidup pada abad ke-3. Tiara yang ditempatkan di bawah ini menunjukkan Sixtus sebagai paus.
Beralih ke Bunda Allah, Santo Sixtus tampaknya menunjukkan orang-orang percaya di depan gambar, mewakili belas kasihan Madonna mereka. Pada saat yang sama, kita ingat bahwa lukisan itu dimaksudkan, pada kenyataannya, untuk altar gereja, dan bukan untuk pameran museum. Di sebelah kanan gambar, Santo Barbara, yang juga seorang martir, hidup pada abad ke-3, berlutut. Dia dipenjara di menara yang ditunjuk di belakang bahunya, dan kemudian dipancung karena keyakinannya.
Dinding pembatas, tempat dua malaikat bersandar, didorong ke depan sebagai garis antara penonton dan adegan surgawi, sekali lagi menekankan jarak antara lingkungan nyata dan supernatural. Memberi gambar nama St. Sixtus memiliki kemiripan potret dengan Paus Julius II, yang atas perintahnya Raphael menulis karya ini. Biji di atas tiara juga digambarkan dalam lambang keluarga della Rovere, dari mana Julius II datang, sementara Saint Barbara sangat dihormati dalam keluarga ini.
Fakta-fakta ini adalah dasar dari teori yang masih ada sampai sekarang, yang menurutnya lukisan itu awalnya ditujukan untuk batu nisan Julius II. Parapet yang digambarkan di bawah ini harus menunjukkan menurut teori ini sarkofagus kepausan, tetapi gerakan orang-orang kudus dalam kasus ini tidak memediasi antara umat beriman dan madonna, tetapi menunjuk ke paus yang sudah meninggal.
Lukisan ini adalah salah satu inkarnasi paling jelas dari aspirasi artistik High Renaissance, yang, tidak berdasarkan pengalaman seniman abad ke-15 dengan intensitas baru dalam mendapatkan kenyataan dalam lukisan mereka, bertujuan untuk mencari harmoni yang seimbang dan cita-cita luhur. Sifat dari gambar itu secara serentak agung dan manusiawi, keagungan batinnya menentukan setiap bentuk individu: komposisinya piramidal, dipenuhi kedamaian yang dalam, dimeriahkan oleh hanya beberapa gerakan dan pandangan. Warna yang menyerupai lukisan dinding cerah.