Karya berukuran besar ini ditugaskan oleh salah satu bangsawan untuk kapel Neapolitannya. Plot gambar didasarkan pada cerita yang dijelaskan dalam Kitab Tobit. Malaikat Tertinggi Raphael, yang dianggap Raphael sebagai malaikat pelindungnya, adalah cita-cita malaikat sebagai roh pelindung, terutama pelindung kaum muda, serta peziarah dan pelancong lainnya.
Di Renaisans Italia, merupakan tradisi untuk memperingati kepergian seorang putra ke kota atau negara yang jauh untuk memesan lukisan pada plot dengan kehadiran Tobiah dan malaikat, dan citra Tobiah akan terlihat seperti putra keluarga yang sedang melakukan perjalanan. Malaikat Tertinggi Raphael mewakili Perawan Maria bersama sang Bayi, naik ke tahta, Tobia muda, yang memegang ikan. Kembali ke ayahnya, Tobia, menurut sebuah cerita dalam Perjanjian Lama, menyembuhkan kebutaan ayahnya. Di sebelah kanan adalah St Jerome dengan Singa dan sebuah buku yang luar biasa.
Raja Muda Napoli, Adipati Madinah de las Torres berusaha keras untuk menguasai karya ini, dan ketika upayanya berhasil, ia dengan bangga mempersembahkan lukisan Raphael kepada Philip IV. Ditulis di Roma, “Madonna of the Fish” secara signifikan berbeda dari Madonna awal artis. Baik dalam komposisi, maupun dalam skema warna sudah ada lirik yang menyentuh, begitu karakteristik periode Florentine dari karyanya. Seluruh kanvas ditentukan dengan kontras warna kuning hangat dan hijau dingin.
Satu-satunya aksen merah dalam pakaian St. Jerome tampak seperti jawaban untuk pakaian Tobias yang lebih cerah dan malaikat agung di sebelahnya. Madonna terbenam dalam dirinya sendiri, Dan, meskipun wajahnya beralih ke Tobiah, pikirannya jauh. Kristus kecil, tidak kekanak-kanakan yang serius, seolah-olah, melakukan percakapan internal dengan malaikat utama Raphael, yang ditujukan kepadanya. Terlepas dari simetri komposisi dan skema warna yang teredam, gambar tersebut menimbulkan perasaan cemas.